Οι ειδικοί αναπτύσσουν επαναστατικά φάρμακα που τονώνουν το ανοσοποιητικό γνωστά ως θεραπείες κατευθυνόμενες από τον ξενιστή, που χρησιμοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα του ίδιου του σώματος για να στοχεύσουν τη φυματίωση και ακόμη και τα ανθεκτικά στα φάρμακα στελέχη της νόσου. Η αναπληρώτρια καθηγήτρια Susanna Brighenti, Κέντρο Λοιμωξιολογίας (CIM), ANA Futura, Karolinska Institutet, Στοκχόλμη, Σουηδία, θα παρουσιάσει στο φετινό Παγκόσμιο Συνέδριο ESCMID (πρώην ECCMID) στη Βαρκελώνη.
Αναφέρεται ότι το 2022 υπήρχαν 7,5 εκατομμύρια των ατόμων που διαγνώστηκαν πρόσφατα με φυματίωση, η οποία είχε ως αποτέλεσμα 1,3 εκατομμύρια θανάτους. Υπολογίζεται ότι 410.000 περιπτώσεις και 160.000 θάνατοι οφείλονταν σε πολυανθεκτική φυματίωση (MDR-TB).
«Το Mycobacterium tuberculosis (Mtb) έχει αναπτύξει μια αξιοσημείωτη ικανότητα να χειρίζεται την ανθρώπινη ανοσοαπόκριση και να βλάπτει τις λειτουργίες αντιμικροβιακού τελεστή στα ανοσοκύτταρα του ξενιστή», εξηγεί ο Assoc. Μπριγκέντι. «Αν και ορισμένες νέες αντιμικροβιακές θεραπείες είναι διαθέσιμες, η αντιβιοτική θεραπεία παραμένει μια εντατική και χρονοβόρα διαδικασία, ακόμη και για τις ευαίσθητες στα φάρμακα μορφές της νόσου. Είναι σημαντικό ότι οι μεταλλάξεις που προσδίδουν αντοχή στα αντιβιοτικά είναι χαρακτηριστικά γνωρίσματα των μυκοβακτηρίων που αναπτύσσουν αποτελεσματικά αντοχή σε παλιά και νέα βακτήρια. ομάδες αντιβιοτικών, τονίζοντας την ανάγκη για πρόσθετες θεραπείες, επομένως οι νέες θεραπείες θα είναι καθοριστικές για την καταπολέμηση της φυματίωσης.
Η θεραπεία κατευθυνόμενη από τον ξενιστή (HDT) στοχεύει στην ενίσχυση της ανοσολογικής απόκρισης του οργανισμού και είναι μια ανεξερεύνητη ευκαιρία για τη βελτίωση της θεραπείας της φυματίωσης, ιδιαίτερα της MDR-TB. Τα HDT έχουν σχεδιαστεί για να στοχεύουν πολλαπλές οδούς του ανοσοποιητικού σε μολυσμένα κύτταρα για την αποκατάσταση ή την επαγωγή αντιμικροβιακών λειτουργιών, αντί να αναστέλλουν άμεσα την ανάπτυξη βακτηρίων. Αυτό μπορεί να περιλαμβάνει ενισχυμένη παραγωγή ανοσοποιητικών πεπτιδίων ή τοξικών μορίων που συμβάλλουν στη θανάτωση βακτηρίων, αλλά μπορεί επίσης να περιλαμβάνει εξισορρόπηση φλεγμονωδών αποκρίσεων. Η αναπληρώτρια καθηγήτρια Brighenti θα εξηγήσει πώς η ερευνητική της συνεργασία ανέπτυξε μια πλατφόρμα για την ανοσολογική ανασύσταση στη φυματίωση χρησιμοποιώντας ενώσεις μικρών μορίων, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων αποακετυλάσης ιστόνης (HDAC).
«Αυτά τα φάρμακα μπορούν να ρυθμίσουν τη γονιδιακή μεταγραφή σε κύτταρα όπως το ανοσοποιητικό σύστημα, ενισχύοντας έτσι την έκφραση των πρωτεϊνών που εμπλέκονται στην αντιβακτηριακή άμυνα του ξενιστή». Έχουμε εντοπίσει αρκετούς αναστολείς HDAC που μειώνουν την ανάπτυξη του Mtb στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος κατά περίπου 50-75%, ακόμη και απουσία αντιβιοτικών», εξηγεί. «Μπορεί να μην ακούγεται τόσο εντυπωσιακό, αλλά αυτές οι ανοσοτροποποιητικές ενώσεις θα μπορούσαν να είναι μια εξαιρετική προσθήκη στην τυπική θεραπεία και να έχουν μια αθροιστική ή συνεργιστική δράση μαζί με τα αντιβιοτικά». Αυτό θα παρείχε την ευκαιρία να μειωθεί η δόση των αντιβιοτικών και η διάρκεια της θεραπείας για τη βελτίωση της κατάστασης του ασθενούς. αποτελέσματα».
Με αυτόν τον τρόπο, είναι κατανοητό ότι η επίδραση των υπαρχόντων αντιβιοτικών θα μπορούσε να προστατευθεί με πρόσθετες θεραπείες που αποκαθιστούν την προστατευτική ανοσία και περιορίζουν την υπερβολική φλεγμονή ή/και την ανοσοκαταστολή σε ασθενείς με φυματίωση. Η τυπική θεραπεία της φυματίωσης περιλαμβάνει καθημερινή χορήγηση 4-9 αντιβιοτικών, αλλά αντί να προστεθεί ένα άλλο αντιμικροβιακό φάρμακο στο θεραπευτικό σχήμα, μια ανοσοενισχυτική ένωση μπορεί να προάγει την κλινική ανάκαμψη σε ασθενείς με σοβαρές μορφές φυματίωσης και κακή πρόγνωση, ιδιαίτερα MDR-TB. .
Ο αναπληρωτής καθηγητής Brighenti λέει: «Η χρήση της ανοσοθεραπείας ως συμπλήρωμα στην καθιερωμένη θεραπεία έχει φέρει επανάσταση στη θεραπεία του καρκίνου, της αυτοάνοσης και του άσθματος/αλλεργίας. Ομοίως, η έρευνά μας για την ενίσχυση του ανοσοποιητικού συστήματος ως συμπλήρωμα των αντιβιοτικών θα μπορούσε να γίνει μια θεραπευτική επιλογή που θα αλλάξει το παιχνίδι για τους ασθενείς. με τη φυματίωση, η οποία μπορεί να επηρεάσει την κλινική διαχείριση και να αποτρέψει την εξάπλωση των λοιμώξεων από τη φυματίωση και την αντοχή στα φάρμακα σε αυτή τη κομβική στιγμή της ιστορίας μας, όταν η μικροβιακή αντοχή αποτελεί σοβαρή απειλή για την ανθρώπινη υγεία.
Η ίδια προσθέτει: «Οι βραχυπρόθεσμες, εγκεκριμένες και μη διαθέσιμες θεραπείες θα ήταν ένα λογικό αρχικό βήμα προς την εφαρμογή της HDT για ασθενείς με φυματίωση». Αυτά μπορεί να περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, HDT που βασίζεται σε θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή ή εξουδετέρωση κυτοκίνης (π.χ. αντι-IL-6, αντι-1b) για τη μείωση της φλεγμονής, ενώ η μετφορμίνη ή τα ΜΣΑΦ μπορεί επίσης να διεγείρουν ή να τροποποιήσουν την ανοσοαπόκριση.
«Μακροπρόθεσμες, πιο ακριβείς ανοσοτροποποιητικές παρεμβάσεις στη φυματίωση, όπως η τοπική χορήγηση συγκεκριμένων αναστολέων HDAC, μπορούν να δοκιμαστούν σε κλινικές δοκιμές για την προσαρμογή της θεραπείας στους ασθενείς με MDR-TB». Σήμερα, αρκετοί αναστολείς HDAC είναι εγκεκριμένοι από τον FDA για διάφορες ασθένειες, όπως το Vorinostat, το Belinostat και το Panobinostat για διάφορους καρκίνους, το φαινυλοβουτυρικό για διαταραχές του κύκλου της ουρίας και το Givinostat για τη μυϊκή δυστροφία Duchenne, και εκείνα που πιστεύουμε ότι είναι πιο αποτελεσματικά στη μείωση της ενδοκυτταρικής Μ. Η ανάπτυξη της φυματίωσης, τα προκλινικά μοντέλα τοξικότητας και αποτελεσματικότητας πρέπει πρώτα να ελέγχονται πριν από την έναρξη κλινικών δοκιμών.
Είναι σημαντικό ότι η φυματίωση, όπως και πολλές άλλες ασθένειες, μπορεί να χωριστεί σε διαφορετικές υποομάδες, επομένως μια θεραπεία που ταιριάζει σε όλους δεν είναι απαραίτητα η καλύτερη. Η προσαρμοσμένη θεραπεία βελτιστοποιημένη στις ατομικές ανάγκες του ασθενούς, η λεγόμενη εξατομικευμένη ιατρική, θα αποτελέσει επίσης μέρος του μέλλοντος της διαχείρισης της φυματίωσης.
